心血管研究-应用案例
《 Nature 》丨中南大学湘雅二院阮溦研究团队揭示核心昼夜节律转录因子BMAL1通过缺氧诱导因子2α(HIF2A)调节昼夜节律依赖性心肌损伤
发布时间：2026-02-05
2025年4月，中南大学湘雅二医院阮溦教授团队在《Nature》杂志上发表题为“BMAL1–HIF2A heterodimer modulates circadian variations of myocardial injury”的研究论文。文章针对急性心肌梗死损伤程度的昼夜差异机制不明的科学问题，围绕核心生物钟转录因子 BMAL1 展开研究，通过解析 BMAL1–HIF2A–DNA 复合物的冷冻电镜结构、探究 BMAL1 对 HIF2A 转录活性及蛋白稳定性的调控作用、鉴定下游关键调控因子 AREG，并开展靶向通路的药理学干预实验，发现 BMAL1 会以昼夜节律性方式与 HIF2A 形成异二聚体，通过结构重排介导昼夜节律与低氧信号的交互，增强 HIF2A 转录活性并稳定其蛋白，进而调控下游 AREG 表达以影响心肌损伤的昼夜差异；靶向干预 BMAL1–HIF2A–AREG 通路可发挥心脏保护作用，且在匹配通路昼夜节律相位时效果显著；明确了生物钟调控心肌梗死损伤昼夜差异的分子机制，为缺血性心脏病的时间疗法提供了新的靶点与理论依据。
该研究通过体内小鼠心肌缺血模型及体外人心肌细胞（HCM）缺氧模型，表明核心昼夜节律转录因子BMAL1通过以昼夜方式与非典型伴侣—缺氧诱导因子2α(HIF2A)—形成转录活性异二聚体来调节昼夜节律依赖性心肌损伤。体外人心肌细胞采用1% O₂低氧孵育 4 小时，急性心肌梗死的本质是心肌组织缺血缺氧，1% O₂低氧处理可模拟体内心梗时的缺氧应激状态，诱导 HCMs 出现与临床心梗一致的损伤应答，为探究昼夜节律与低氧信号的交互调控提供了贴近生理病理的体外研究场景；而且1% O₂低氧处理可特异性激活 HCMs 中的 HIF2A，使其与 BMAL1 形成具有转录活性的异二聚体，进而启动下游 AREG 的表达调控，这是解析 “昼夜节律 - 低氧信号 - 心肌损伤” 逻辑链的关键前提，若无稳定的低氧处理，BMAL1 与 HIF2A 的交叉对话及通路功能无法被有效验证。
迈沃德低氧工作站是心肌缺血研究的关键设备支撑。该设备可精确调控并稳定维持心肌缺血研究核心的低氧条件，同时严格保障 5% CO₂、37℃恒温恒湿的细胞培养环境，良好匹配人心肌细胞低氧模型构建需求，能真实复刻心肌缺血病理状态下心肌组织的低氧微环境，为探究低氧诱导的 HIF 通路激活、BMAL1-HIF2A 交互对话、昼夜节律依赖性心肌损伤等核心病理过程提供贴近生理的实验场景。
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